Profil Diazepam

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul 7-kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Merupakan senyawa Kristal tidak berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air. Secara umum , senyawa aktif benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya, yaitu :

• 1.Benzodiazepin ultra short-acting

• 2.Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk didalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone.

• 3.Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam. Termasuk didalamnya estazolam dan temazepam.

• 4.Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk didalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam.

Dipasaran, diazepam tersedia dalam bentuk tablet, injeksi dan gel rectal, dalam berbagai dosis sediaan. Beberapa nama dagang diazepam dipasaran yaitu Stesolid®, Valium®, Validex® dan Valisanbe®, untuk sediaan tunggal dan Neurodial®, Metaneuron® dan Danalgin®, untuk sediaan kombinasi dengan metampiron dalam bentuk sediaan tablet.

MEKANISME KERJA

Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuron GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis. Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi berbagai benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan. Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel untuk dirangsang berkurang.

PROFIL FARMAKOKINETIKA

• t½ : Diazepam 20-40 jam, DMDZ 40-100 jam. Tergantung pada variasi subyek. t½ meningkat pada mereka yang lanjut usia dan bayi neonatus serta penderita gangguan liver. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan.

• Volume Distribusi : Diazepam dan DMDZ 0,3-0,5 mL/menit/Kg. Juga meningkat pada mereka yang lanjut usia.

• Waktu untuk mencapai plasma puncak : 0,5 – 2 jam.

• Distribusi dalam Darah : Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 dan DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 – 99% dan DMDZ 97%.Didistribusi secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI.

• Jalur metabolisme : Oksidasi

• Dimetabolisme terutama oleh hati. Beberapa produk metabolismenya bersifat aktif sebagai depresan SSP.

• Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam & oksazepam.

PENGGUNAAN TERAPI

Indikasi

Diazepam digunakan untuk memperpendek mengatasi gejala yang timbul seperti gelisah yang berlebihan, diazepam juga dapat diinginkan untuk gemeteran, kegilaan dan dapat menyerang secara tiba-tiba. Halusinasi sebagai akibat mengkonsumsi alkohol. diazepam juga dapat digunakan untuk kejang otot, kejang otot merupakan penyakit neurologi. dizepam digunakan sebagai obat penenang dan dapat juga dikombinasikan dengan obat lain.

Kontraindikasi

1.Hipersensitivitas

2.Sensitivitas silang dengan benzodiazepin lain

3.Pasien koma

4.Depresi SSP yang sudah ada sebelumnya

5.Nyeri berat tak terkendali

6.Glaukoma sudut sempit

7.Kehamilan atau laktasi

8.Diketahui intoleran terhadap alkohol atau glikol propilena (hanya injeksi)

EFEK SAMPING & PERHATIAN

Efek Samping

Sebagaimana obat, selain memiliki efek yang menguntungkan diazepam juga memiliki efek samping yang perlu diperhatikan dengan seksama. Efek samping diazepam memiliki tiga kategori efek samping, yaitu :

1.Efek samping yang sering terjadi, seperti : pusing, mengantuk

2.Efek samping yang jarang terjadi, seperti : Depresi, Impaired Cognition

3.Efek samping yang jarang sekali terjadi,seperti : reaksi alergi, amnesia, anemia, angioedema, behavioral disorders, blood dyscrasias, blurred vision, kehilangan keseimbangan, constipation, coordination changes, diarrhea, disease of liver, drug dependence, dysuria, extrapyramidal disease, false Sense of well-being, fatigue, general weakness, headache disorder, hypotension, Increased bronchial secretions, leukopenia, libido changes, muscle spasm, muscle weakness, nausea, neutropenia disorder, polydipsia, pruritus of skin, seizure disorder, sialorrhea, skin rash, sleep automatism, tachyarrhythmia, trombositopenia, tremors, visual changes, vomiting, xerostomia.

Perhatian

Peringatan – peringatan yang perlu diperhatikan bagi pengguna diazepam sebagai berikut :

1.Pada ibu hamil diazepam sangat tidak dianjurkan karena dapat sangat berpengaruh pada janin. Kemampuan diazepam untuk melalui plasenta tergantung pada derajat relativitas dari ikatan protein pada ibu dan janin. Hal ini juga berpengaruh pada tiap tingkatan kehamilan dan konsentrasi asam lemak bebas plasenta pada ibu dan janin. Efek samping yang dapat timbul pada bayi neonatus selama beberapa hari setelah kelahiran disebabkan oleh enzim metabolism obat yang belum lengakp. Kompetisi antara diazepam dan bilirubin pada sisi ikatan protein dapat menyebabkan hiperbilirubinemia pada bayi neonatus.

2.Sebelum menggunakan diazepam harap kontrol pada dokter terlebih dahulu.

3.Jika berusia diatas 65 tahun dosis yang diberikan tidak boleh terlalu tinggi karena dapat membahayakan jiwa pasien tersebut. Usia lanjut dapat mempengaruhi distribusi, eliminasi dan klirens dari benzodiazepine.

4.Obat ini tidak diperbolehkan diminum pada saat membawa kendaraan karena obat ini menyebabkan mengantuk.

5.Pada pasien yang merokok harus konsultasi pada dokter lebih dahulu sebelum menggunakan diazepam, karena apabila digunakan secara bersamaan dapat menurunkan efektifitas diazepam.

6.Jangan menggunakan diazepam apabila menderita glukoma narrowangle karena dapat memperburuk penyakit

7.Katakan pada dokter jika memiliki alergi.

8.Hindarkan penggunaan pada pasien dengan depresi CNS atau koma, depresi pernafasan, insufisiensi pulmonari akut,, miastenia gravis, dan sleep apnoea

9.Hati-hati penggunaan pada pasien dengan kelemahan otot serta penderita gangguan hati atau ginjal, pasien lanjut usia dan lemah.

10.Diazepam tidak sesuai untuk pengobatan psikosis kronik atau obsesional states.

INTERAKSI OBAT

Obat-obat :

1.Alkohol, antidepresan, antihistamin dan analgesik opioid – pemberian bersama mengakibatkan depresi SSP tambahan.

2.Simetidin, kontrasepsi oral, disulfiram, fluoksetin, isoniazid, ketokonazol, metoprolol, propoksifen, propranolol, atau asam valproat dapat menurunkan metabolisme diazepam, memperkuat kerja diazepam.

3.Dapat menurunkan efisiensi levodopa.

4.Rifampicin atau barbiturat dapat meningkatkan metabolisme dan mengurangi efektifitas diazepam.

5.Efek sedatifnya dapat menurun karena teofilin.

6.Ikatan plasma dari diazepam dan DMDZ akan direduksi dan konsentrasin obat yang bebas akan meningkat, segera setelah pemberian heparin secara intravena.

7.Diazepam yang diberikan secara oral akan sangat cepat diabsorbsi stelah pamberian metoclorpropamida secara intravena. Perubahan motilitas dari gastrointestinal juga memberikan pengaruh terhadap proses absorbsi.

8.Benzodiazepin tidak digunakan bersamaan dengan intibitor protease-HIV, termasuk alprazolam, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, dan triazolam.

RUTE & DOSIS PEMBERIAN

–Antiansietas, Antikonvulsan.

1.PO (Dewasa) : 2-10 mg 2-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat sekali sehari.

2.PO (anak-anak > 6 bulan) : 1-2,5 mg 3-4 kali sehari.

3.IM, IV (Dewasa) : 2-10 mg, dapat diulang dalam 3-4 jam bila perlu.

–Pra-kardioversi

IV (Dewasa) : 5-15 mg 5-10 menit prakardioversi.

–Pra-endoskopi

1.IV (Dewasa) : sampai 20 mg.

2.IM (Dewasa) : 5-10 mg 30 menit pra-endoskopi.

–Status Epileptikus

1.IV (Dewasa) : 5-10 mg, dapat diulang tiap 10-15 menit total 30 mg, program pengobatan ini dapat diulang kembali dalam 2-4 jam (rute IM biasanya digunakan bila rute IV tidak tersedia).

2.IM, IV (Anak-anak > 5 tahun) : 1 mg tiap 2-5 menit total 10 mg, diulang tiap 2-4 jam.

3.IM, IV (Anak-anak 1 bulan – 5 tahun) : 0,2-0,5 mg tiap 2-5 menit sampai maksimum 5 mg, dapat diulang tiap 2-4 jam.

4.Rektal (Dewasa) : 0,15-0,5 mg/kg (sampai 20 mg/dosis).

5.Rektal (Geriatrik) : 0,2-0,3 mg/kg.

6.Rektal (Anak-anak) : 0,2-0,5 mg/kg.

–Relaksasi Otot Skelet

1.PO (Dewasa) : 2-10 mg 3-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat satu kali sehari. 2-2,5 mg 1-2 kali sehari diawal pada lansia atau pasien yang sangat lemah.

2.IM, IV (Dewasa) : 5-10 mg (2-5 mg pada pasien yang sangat lemah) dapat diulang dalam 2-4 jam.

–Putus Alkohol

1.PO (Dewasa) : 10 mg 3-4 kali pada 24 jam pertama, diturunkan sampai 5 mg 3-4 kali sehari.

2.IM, IV (Dewasa) : 10 mg di awal, keudian 5-10 mg dalam 3-4 jam sesuai keperluan.

OVER DOSIS

–Keracunan benzodiazepin dapat menyebabkan lemahnya kesadaran secara cepat. Koma yang mendalam atau manifestasi lain depresi beratpada fungsi batang otak yang terganggu, pada keadaan ini pasien seperti tidur dan dapat sadar sesaat dengan rangsangan yang cepat. Pada keadaan ini biasanya disertai sedikit atau tanpa depresi pernapasan, curah dan irama jantung tetap normal pada saat anoxia atau hipertensi berat. Toleransi benzodiazepin terjadi dengan cepat, keadaan sering kembali pada saat konsentrasi obat dalam darah tinggi kemudian dapat diikuti dengan terjadinya koma. Pada overdosis akut selama pemulihannya dapat terjadi ansietas dan insomnia, yang dapat berkembang menjadi withdrawal syndrome (gangguan mental akibat penghentian penggunaan zat psikoaktif), dapat pula diikuti dengan kejang yang hebat, ini dapat terjadi pada pasien yang sebelumnya menjadi pemakai kronik.

–Sejak tahun 1980-1989, 1576 keracunan fatal di Inggris dihubungkan dengan penggunaan benzodiazepin. 891 kasus dihubungkan dengan over dosis benzodiazepin sendiri dan 591 kasus lainnya over dosis terjadi karena dikombinasikan dengan alkohol. Perbandingan tingkat kematian dengan data penulisan resep pada periode yang sama, untuk menghitung indeks kematian karena keracunan per sejuta resep, pada individu yang overdosis benzodiazepin memberikan kesan keracunan yang relatif berbeda. sStudi terakhir dari 303 kasus keracunan benzodiazepin didukung oleh perbedaan penemuan dalam menilai keracunan akibat overdosis benzodiazepin yang relatif aman.

–Pada over dosis benzodiazepine, penanganan secara umum dengan monitoring pernaafasan dan tekanan darah. Reaksi muntah diinduksi (selama 1 jam) bila pasien tetap sadar. Mempertahankan keluar masuknya udara adalah hal yang penting apabila pasien dalam keadaan tidak sadar. Tidak ada keuntungan khusus dengan pengosongan lambung, pemberian arang aktif (carbo adsorben) untuk mereduksi absorbsi. Flumazenil, merupakanantagonis spesifik reseptor benzodiazepine, diindikasikan untuk penanganan parsial atau menyeluruh pada efek sedative benzodiazepine dan digunakan pada keadaan over dosis benzodiazepine.

TOKSISITAS

Efek toksis dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 1,5 mg/L; kondisi fatal yang disebabkan oleh penggunaan tunggal diazepam jarang ditemukan, tetapi dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 5 mg/L.

LD₅₀ oral dari diazepam adalah 720 mg/Kg pada mencit dan 1240 mg/Kg pada tikus. Pemberian intraperitoneal pada dosis 400 mg/Kg menyebabkan kematian pada hari keenam setelah pemberian pada hewan coba, monyet.

Referensi :

1.Laurent C. Galichet, 2005, Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons 3^rd Edition (Electronic Version), Pharmaceutical Press, London.

2.Sean C. Sweetman, et.all., 2007, Martindale : The Complete Drugs Reference 35^th Edition (Electronic Version), Pharmaceutical Press, London.

3.Barbara G. Wells, et.all., 2006, Pharmacotherapy Handbook 6^th Edition (Electronic Version), Mc Graw-Hill Book Company, New York.

4.Ernst Mutschler, 1986, Dinamika Obat ; Farmakologi dan Toksikologi (terjemahan), ITB, Bandung.

5.Alfred Goodman Gilman, 2006, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11^th Edition (electronic Version), Mc-Graw Hill Medical Publishing Division, New York.

6.Diazepam – oral Index, www.MediciNet.com, diakses 21 Desember 2008.

7.Diazepam, www.mentalhealth.com, diakses 21 Desember 2008.

8.Valium, www.rxlist.com, diakses 29 Desember 2008.

9.Diazepam, www.rerarosalina.blogspot.com, diakses 30 Desember 2008.